Ciclo celular e checkpoints

O ciclo celular é a sequência de eventos por que passam as células ao crescer e dividir. Compreender este processo — e como falha no câncer — é central na biologia tumoral.

Canto do cético: Os checkpoints não são interruptores binários; são barreiras probabilísticas. O “guardião do genoma” (p53) pode ser contornado, e a falha de checkpoint nem sempre leva a câncer.

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Visão geral do ciclo celular

Fase G1

• Duração: variável (horas a dias)
• Função: crescimento, síntese proteica, duplicação de organelos
• Checkpoint: G1/S (ponto de restrição)

Fase S

• Duração: ~6–8 h
• Função: replicação do DNA
• Checkpoint: fase S

Fase G2

• Duração: ~3–4 h
• Preparação para mitose
• Checkpoint: G2/M

Fase M (mitose)

• Duração: ~1 h
• Função: divisão celular
• Checkpoint: montagem do fuso

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Checkpoints: controle de qualidade

G1/S

• Gatilhos: dano ao DNA, falta de nutrientes, retirada de fatores de crescimento
• Actores: p53, p21, RB, E2F
• No câncer: frequentemente contornado

Fase S

• Gatilhos: dano durante a replicação
• Actores: ATR, CHK1, p53
• No câncer: frequentemente deficiente

G2/M

• Gatilhos: dano ao DNA, replicação incompleta
• Actores: ATM, CHK2, p53, CDC25

Checkpoint do fuso (SAC)

• Actores: MAD2, BUB1, BUBR1
• Falhas: levam a aneuploidia

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Ciclinas e CDKs

Fase	Ciclinas	CDK	Função
G1	D	CDK4/6	Fosforilação do RB
G1/S	E	CDK2	Transição G1/S
S	A	CDK2	Replicação
G2/M	A	CDK1	Transição G2/M
M	B	CDK1	Mitose

Inibidores: família INK4 (p16…); CIP/KIP (p21, p27, p57).

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p53 e RB

• p53: regulador mestre; mutado em >50% dos cânceres
• RB: controla G1/S ligando E2F

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Disregulação no câncer

• Sobreexpressão de ciclinas (ex.: D1 na mama)
• Perda de inibidores (p16, p21, p27)
• Defeitos de checkpoint (p53, ATM/ATR, RB)

Alvos terapêuticos

• Inibidores CDK4/6: palbociclib, ribociclib, abemaciclib (mama HR+)

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Técnicas de laboratório

# Citometria de fluxo: distribuição no ciclo
import numpy as np

def analisar_ciclo(conteudo_dna):
    g1 = np.sum((conteudo_dna >= 1.8) & (conteudo_dna <= 2.2))
    s = np.sum((conteudo_dna > 2.2) & (conteudo_dna < 3.8))
    g2m = np.sum(conteudo_dna >= 3.8)
    total = g1 + s + g2m
    return {'G1': g1/total*100, 'S': s/total*100, 'G2/M': g2m/total*100}

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Relevância clínica

• Ki-67, ciclina D1, estado p53 como marcadores
• Inibidores CDK4/6 em primeira linha em vários contextos

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Referências (exemplos)

• Hanahan & Weinberg (2011). Cell.
• Malumbres & Barbacid (2009). Nat Rev Cancer.
• Sherr & McCormick (2002). Cancer Cell.

Texto base para entender como a divisão normal se torna descontrolada no câncer.