Oncogenes e supressores tumorais
O câncer é, em grande medida, uma doença de regulação genética. Oncogenes “aceleram”; supressores tumorais “travam”.
Canto do cético: Diferencie mutações driver de passenger. Contexto e ordem temporal importam.
Hipótese dos dois golpes (Knudson)
- Supressor: frequentemente dois alelos inativados
- Oncogene: muitas vezes um alelo ativado basta
- Modelo moderno: vários drivers (~4–6) ao longo do tempo
Oncogenes — mecanismos de ativação
- Mutação pontual (ex.: RAS: G12V, G13D, Q61H)
- Amplificação (MYC, HER2, CCND1)
- Translocações (BCR-ABL, MYC-IGH)
- Epigenética — hipometilação de promotor
Supressores — inativação
- Mutação (p53, RB, APC)
- Deleção (CDKN2A, PTEN)
- Hipermetilação do promotor
Exemplos-chave
- RAS: sinalização GTPase; pancreas, cólon, pulmão
- p53: guardião do genoma; mutado em muitos tumores
- RB: ponto de controle G1/S
- HER2: receptor; alvo em mama
Implicações terapêuticas
Inibidores de quinase, anticorpos, synthetic lethality quando há perda de HR (ex.: BRCA + PARP).