Genômica 101 (Câncer)
Em revisão científica
Esta página introdutória serve para orientação educacional. Não use este conteúdo para interpretar um paciente ou tomar decisão clínica.
A Genômica estuda o projeto completo do DNA das células: variantes de sequência, alterações no número de cópias e rearranjos estruturais. Na oncologia, ela impulsiona o diagnóstico, a terapia direcionada e o monitoramento da resistência.
O Fluxo de Dados Genômicos (Pipelines)
Na bioinformática oncológica, a biologia se transforma em strings e matrizes através de um pipeline padronizado:
- Sequenciamento Bruto (
.fastq): O sequenciador (ex: Illumina) cospe milhões de pequenas "leituras" (reads) de DNA, compostas pelas letras A, C, T, G e uma pontuação de qualidade para cada letra (PHRED score). - Alinhamento (
.bamou.sam): Um software (como BWA-MEM) pega essas leituras curtas e tenta encaixá-las no Genoma de Referência Humano (GRCh38). O arquivo BAM é essencialmente uma planilha massiva dizendo onde cada leitura se alinhou no cromossomo e com qual margem de erro. - Chamada de Variantes (
.vcfou.maf): Softwares como GATK Mutect2 ou Strelka comparam o BAM do tumor do paciente com o BAM do sangue normal do paciente (Tumor-Normal Paired). Eles geram um VCF contendo apenas as "mutações" encontradas no tumor. O MAF (Mutation Annotation Format) é uma versão tabular do VCF, mais fácil para cientistas de dados manipularem em R ou Python.
Métricas Chave para Engenheiros de Dados
- Profundidade de cobertura (coverage): quantas leituras informativas cobrem uma posição. Não existe um limiar universal para “sangue” ou “tumor”: a cobertura necessária depende do ensaio, pureza tumoral, fração alélica que se deseja detectar, qualidade da amostra e validação do pipeline. Relate também uniformidade, regiões sem cobertura, duplicação e qualidade de mapeamento.
- Fração Alélica Variante (VAF): Se uma mutação tem VAF de 10%, significa que de 100 leituras (reads) naquela exata posição do genoma, 10 continham a mutação e 90 estavam normais.
Biomarcadores Genômicos Complexos (Assinaturas)
Além de procurar por uma mutação específica (ex: BRAF V600E), a genômica computacional moderna calcula assinaturas pan-tumorais:
- TMB (Tumor Mutational Burden): estimativa normalizada da quantidade de mutações somáticas por megabase analisada. O corte de 10 mut/Mb pertence a uma indicação regulatória específica de pembrolizumabe, determinada por teste autorizado e dentro de critérios clínicos definidos; não é uma definição universal de “TMB alto” para todo ensaio ou tumor. TMB isolado não garante resposta à imunoterapia.
- HRD (Homologous Recombination Deficiency): pode combinar alterações gênicas e “cicatrizes” genômicas associadas a defeitos de recombinação homóloga. O resultado e sua relação com inibidores de PARP dependem do teste, do tipo tumoral, da indicação e da evidência regulatória; um escore alto não é interpretação terapêutica automática.
Modos de Ensaio Comuns
| Modo | Escopo Computacional | Uso Clínico Típico |
|---|---|---|
| Targeted panel | Avalia um conjunto predefinido de genes; tamanho, cobertura e classes de variante variam por ensaio. | Comum em fluxos clínicos específicos, sempre limitado ao conteúdo e à validação do teste. |
| Whole-exome (WES) | Enriquece principalmente regiões codificadoras; volume e cobertura dependem do protocolo. | Muito usado em pesquisa e em alguns fluxos de diagnóstico molecular; perde regiões não capturadas e parte dos eventos estruturais. |
| Whole-genome (WGS) | Amostra regiões codificadoras e não codificadoras sem captura dirigida; o volume depende da plataforma e da profundidade. | Amplia a investigação de variantes estruturais e regiões não codificadoras, com custo analítico e de armazenamento maior. |
| ctDNA (Liquid Biopsy) | Sequenciamento ultra-profundo do DNA tumoral que flutua no sangue. | Monitoramento de resistência a drogas e doença residual mínima sem biópsia física. |
Dos arquivos para interpretação
Combine esta visão geral com o guia De FASTQ a variantes e os padrões de acesso em Dados e APIs.
Veja também
Referências
- FDA. FDA approves pembrolizumab for adults and children with TMB-H solid tumors. 2020. https://www.fda.gov/drugs/drug-approvals-and-databases/fda-approves-pembrolizumab-adults-and-children-tmb-h-solid-tumors
- National Cancer Institute. Biomarker Testing for Cancer Treatment. https://www.cancer.gov/about-cancer/treatment/types/biomarker-testing-cancer-treatment
- Koboldt DC. Best practices for variant calling in clinical sequencing. Genome Medicine. 2020;12:91. PMID 33106175. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33106175/
- Menzel M, Martis-Thiele M, Goldschmid H, et al. Benchmarking whole exome sequencing in the German network for personalized medicine. European Journal of Cancer. 2024;211:114306. PMID 39293347. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39293347/
- NCI Genomic Data Commons. DNA-Seq: Whole Exome and Targeted Sequencing Analysis Pipeline. https://docs.gdc.cancer.gov/Data/Bioinformatics_Pipelines/DNA_Seq_Variant_Calling_Pipeline/