Danos ao DNA e reparo

O dano ao DNA é uma ameaça constante à integridade celular. Detectar, reparar e responder ao dano é essencial para entender carcinogênese e terapia.

Canto do cético: Nem todo o dano leva a câncer; muitas mutações são neutras. Importa que vias falham e em que contexto.

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Tipos de dano

Endógeno

• ROS: milhares de lesões por célula/dia
• Erros de replicação
• Hidrólise espontânea, metabolitos

Exógeno

• UV, radiação ionizante, mutagênicos químicos, toxinas ambientais

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Vias de reparo do DNA

BER (excisão de base)

• Lesões pequenas; glicosilases, polimerase β, ligase

NER (excisão de nucleótido)

• Lesões volumosas, UV; xeroderma pigmentoso se deficiente

MMR (desajuste)

• MSH2, MSH6, MLH1, PMS2; síndrome de Lynch se deficiente

HR (recombinação homóloga)

• Quebras duplas; BRCA1/2, RAD51; câncer hereditário mama/ovário

NHEJ (união de extremidades)

• Quebras duplas; Ku, DNA-PKcs

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Resposta ao dano (DDR)

Sensores: ATM, ATR, DNA-PK, PARP1 Transdutores: CHK1, CHK2, p53, MDM2 Efeitos: checkpoints, reparo do DNA, apoptose, senescência

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Técnicas

# Exemplo: análise conceitual de focos (imagem pré-processada)
import numpy as np
from scipy import ndimage

def contar_focos(imagem_cinza, percentil=95):
    limiar = np.percentile(imagem_cinza, percentil)
    binaria = imagem_cinza > limiar
    rotulos, n = ndimage.label(binaria)
    return n

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Relevância clínica

• Lynch (MMR), BRCA (HR), XP (NER)
• Inibidores PARP: letalidade sintética com deficiência de HR

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FAQ

Por que alguns danos são mais perigosos? Localização, tipo de lesão e fidelidade do reparo.

Como funcionam inibidores PARP? Bloqueiam o reparo de lesões que, em células deficientes em HR, acumulam toxicidade.

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Referências (exemplos)

• Jackson & Bartek (2009). Nature.
• Lord & Ashworth (2012). Nature.
• Roos et al. (2016). Nat Rev Cancer.

Base para instabilidade genômica e terapias dirigidas à DDR.